2018秋霞|4080青苹果影院|吴沚默

通过关键意见领袖网络研讨会、广州在线科学社区、广州交互式临床试验演示等方式)或提供关键功能的无缝对接(例如,远程订购/库存)来加强与医生的数字化互动。同时还利用这次宝贵的机会来评估对传统线下渠道(如销售团队)的依赖可以降低到何种程度。虽然在大流行期间,将数字化嵌入到商业模式方面已经取得了一些进展,但在大流行之后,是否对支持数字化互动的面对面销售团队加以控2018秋霞制将取决于对接触医疗人员的限制是否会持续下去或者周期性进行下去。医疗器械制造商利用数字技术,通过创新新产品和服务,或者通过利用技术提高运营效率为医疗器械公司提供了获得重要提升的机会。例如重新思考现有的护理管理策略,以解决人力短缺的问题,降低医疗成本,并为更复杂的病例提供个性化护理(例如,飞利浦的eICU软件在短短15个月内为埃默里医疗节省了约500万美元的成本);利用云解决方案来精简库存管理,提高成本效率(例如实时更新关键指标、库存全时段可视以预防库存短缺);随着客户越来越适应数字环境,这种变化为医疗技术公司催生出更多许多其他商业机会。其他医疗行业利益相关者也关注到更多的商业机会。例如医疗机构,为了防止过度拥挤并能触及到偏远地区的患者,医疗服务正在从传统的医院环境向其他替代场所过渡。

具有良好的安全性。表1:首次市主事ICI二线治疗NSCLC的临床试验结果总的来说,首次市主事这些结果表明,与化疗相比,靶向PD-1和PD-L1的ICIs显著提高了晚期NSCLC患者的临床疗效,具有良好的安全性,这使得抗PD-1和PD-L1治疗抗体成为晚期NSCLC患者二线治疗的新选择。PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗晚期NSCLC基于二线治疗良好的结果,PD-1/PD-L1阻断剂作为一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效也进行了研究。KEYNOTE024III期试验的结果表明,与化疗相比,在肿瘤细胞中PD-L1表达≥50%的患者中,pembrolizumab可显著改善OS、PFS和ORR(表2)。2016年,FDA根据这些数据批准pembrolizumab作为转移性NSCLC患者一线单药治疗。最近,来自KEYNOTE042III期试验的结果表明,即使PD-L1在肿瘤细胞中表达≥1%,使用pembrolizumab治疗的患者的OS也有显著改善,这表明有更多的患者可能受益于pembrolizumab的治疗。表2:ICI一线治疗NSCLC的临床试验结果而nivolumab尽管具有良好的安全性,但是在CheckMate026的临床试验中,对之前未治疗的IV期患者或至少5%肿瘤细胞表达PD-L1的复发患者。4080青苹果影院相比化疗,场身中位OS(14.4个月vs13.2个月)和PFS(4.2个月vs5.9个月)并没有改善。即使在PD-L1阳性率高的患者中(PD-L1在肿瘤细胞中的表达率≥50%),场身nivolumab治疗与化疗相比也没有差异。这些研究中对肿瘤突变负担吴沚默(TMB)的回顾性分析表明,高TMB(≥243个错义突变)患者在使用nivolumab治疗时有较高的ORR(47%对28%)和更长的中位PFS(9.7个月对5.8个月)。然而,无论TMB级别如何,两组的OS都是相似的。患者特征的差异,如PD-L1阳性率、性别比或TMB,可能会导致PD-1抑制剂不同疗效相互矛盾的治疗结果。nivolumab作为晚期非小细胞肺癌一线治疗的应用,还需要更多的支持性数据。与pembrolizumab相似,在二期试验(BIRCH)中,atezolizumab在晚期非小细胞肺癌患者中也获得了较高的ORR(19%)和良好的耐受性。因此,atezolizumab作为非小细胞肺癌一线治疗的疗效将通过招募更多的患者在III期试验(INPOWER110)中进行测试。尽管针对PD-1和PD-L1的ICIs在一线治疗试验中已被证明对晚期NSCLC有显著的益处,但仍有一定数量的患者对该疗法没有反应。为了提高有效率,PD-1或PD-L1阻断剂与其他治疗方法(如化疗、靶向治疗和其他ICI)的联合应用进行了研究,并在一线治疗中显示出显著的改善。例如。

2018秋霞|4080青苹果影院|吴沚默

在KEYNOTE021II期研究中,份举pembrolizumab联合化疗的ORR(55%)明显高于单独化疗(29%),份举即使在PD-L1表达水平低于1%的患者也同样(57%对13%)。3级或4级TRAEs的发生率在联合治疗中为39%,在化疗中为26%,这显示了联合治疗可耐受的安全性。考虑到联合治疗的有效性和安全性,pembrolizumab联合化疗作为转移性非鳞状细胞肺癌患者的一线治疗正在加速审批过程中。在其它的三期研究中,pembrolizumab联合化疗在非鳞状细胞肺癌和鳞状非小细胞肺癌中均显示出较高的有效率。此外,在INPOWER131的III期试验中,与单纯化疗相比,atezolizumab联合化疗的中位PFS有所增加(6.3个月vs.5.6个月)。在INPOWER150的III期试验中,与贝伐单抗(一种血管内皮生长因子抑制剂)和化疗相结合,无论PD-L1表达和EGFR或ALK突变如何,atezolizumab均可显著改善转移性非鳞状细胞肺癌患者的PFS、OS和ORR。另外,针对两个或两个以上免疫检查点分子的ICIs结合在临床实践中也会产生协同反应。在CheckMate227III期研究中,nivolumab和抗CTLA-4抗体ipilimumab的组合在不同阶段通过不同的机制调节免疫反应,与高TMB的晚期非小细胞肺癌化疗相比,显示出更长的PFS(7.2个月vs.5.5个月),更高的ORR(45.3%对26.9%)。和可比的安全性。在Ib期试验中,办电durvalumab(抗PD-L1抗体)和tremelimumab(抗CTLA-4抗体)的联合应用已在102例晚期或转移性NSCLC患者中以剂量递增的方式进行评估。无论PD-L1表达情况如何,办电durvalumab(每2周或4周一次10-20mg/kg)联合tremelimumab(1mg/kg)治疗的ORR为23%。然而,在102名患者中,36%有TRAEs,28%因严重TRAEs而停止治疗,其中3例死亡与治疗有关。durvalumab和tremelimumab联合应用与铂类化疗的安全性和临床活性评估仍在进行中。PD-1/PD-L1抑制剂三线治疗晚期NSCLCBIRCHII期试验对667名晚期NSCLC患者同时进行一线、二线和三线治疗时atezolizumab的临床疗效进行了研究。一线、二线和三线队列的OS中位数分别为23.5、15.5和13.2个月。三线(2.8个月,18%)和二线(2.8个月,19%)队列的PFS和ORR中位数具有可比性。这些结果表明了atezolizumab在晚期非小细胞肺癌患者的三线治疗中的疗效。在另一个II期试验(ATLANTIC)中,durvalumab对EGFR和ALK阳性且PD-L1表达≥25%肿瘤细胞的NSCLC患者的ORR为12.2%,低于EGFR和ALK阴性患者(16.4%)或肿瘤细胞PD-L1表达≥90%的患者(30.9%)。由于这一阶段的临床试验有限,PD-1/PD-L1阻断疗法的疗效可能需要更多的III期试验。PD-1/PD-L1抑制剂作为新辅助和巩固治疗晚期NSCLC在未经治疗和可切除的早期(I、II或IIIA期)NSCLC患者中。nivolumab治疗几乎没有副作用(任何级别的TRAE发生率为23%;3级或更高级别的TRAE发生率为4.5%),竞赛并且在45%的切除肿瘤中发生了治疗的病理反应,竞赛证明新辅助剂在早期非小细胞肺癌中具有良好的安全性和可行性。在晚期非小细胞肺癌中,以铂为基础的双重化疗与放疗是标准化的治疗策略。然而,它的疗效仍然很差。PACIFIC是一项III期试验,旨在比较durvalumab作为巩固治疗和安慰剂治疗在两个或两个以上以铂为基础的放化疗周期后没有疾病进展的3级NSCLC患者的疗效。结果表明,接受durvalumab治疗的患者的中位OS(23.2个月vs14.6个月)、PFS(16.8个月vs5.6个月)和ORR(28.4%vs16.0%)均显著改善。在接受durvalumab治疗的患者中,有29.9%的患者发生3级或4级不良事件,而安慰剂组为26.1%,显示了良好的安全性。这些结果提示,在标准治疗后,durvalumab可能成为3级非小细胞肺癌有效的辅助治疗药物。此外,抗PD-1/PD-L1疗法也正在3级NSCLC的新辅助和巩固环境中进行研究,这可能为3级NSCLC的治疗提供选择。PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期NSCLC在中国的研究现状肺癌是我国最常见的癌症,也是导致癌症死亡的主要原因,临床疗效有待提高。自2015年12月以来,PD-1/PD-L1抑制剂针对晚期NSCLC的注册临床试验已经启动。CheckMate078是一项nivolumab治疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者的随机、开放标签、国际多中心三期试验。

2018秋霞|4080青苹果影院|吴沚默

患者经历了铂类双重化疗失败。这是国内首次对非小细胞肺癌PD-1/PD-L1抑制剂的研究。CheckMate078的结果表明,广州与多西他赛相比,广州nivolumab显著改善了无EGFR或ALK突变的晚期NSCLC患者的OS、ORR和安全性。CheckMate078中nivolumab的疗效与CheckMate017和CheckMate057的疗效相当,表明中国非小细胞肺癌患者同样受益于nivolumab治疗。因此,nivolumab于2018年6月15日获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准,作为无EGFR或ALK突变的晚期NSCLC的二线治疗药物,并于2018年8月28日成为中国首个商业化ICI。目前,国内已经开展了几项PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验,以研究其临床疗效。基于中国药品试验注册网站(www://chinadrugtrials.org.cn)的数据,截至2017年10月,中国正在进行14项临床试验,涉及4种FDA批准的药物,nivolumab、pembrolizumab、durvalumab和Atozolizumab,特别是针对晚期NSCLC患者(表3)。这些试验包括8个一线治疗试验(nivolumab的CTR20170340、pembrolizumab的CTR20170044和CTR20160097、durvalumab的CTR20170012和CTR20170158、CTR2016050、CTR20160994和CTR20170064)和6个二线治疗试验(nivolumab的CTR20150767、CTR20170541和CTR20171020,用于pembrolizumab的CTR2016003和CTR20160205。用于Atozolizumab的CTR20160054)。14个试验中有3个试验设计了联合治疗方案(nivolumab联合ipilimumab或化疗的CTR20170541,首次市主事Atozolizumab联合化疗的CTR20170064和CTR20160994)。14个临床试验中有13个是三期试验,首次市主事其中2个试验已经完成招募,3个试验没有招募,目前中国有8个试验正在招募患者(截至2017年10月)。表3:ICIs在中国的临床试验ICIs在肿瘤治疗中的明显的临床效益已引起国内制药企业的高度重视,在国内大力发展ICIs。如中国药物试验注册数据库所示,截至2017年10月,中国制药公司开发的八种抗PD-1/PD-L1抗体(BGB-A317、JS001、SHR-1210、IBI308、GB226和GLS-010靶向PD-1;KN035和CS1001靶向PD-L1)已获得国家药监局批准用于临床试验。其中四种抗体(BGB-A317、JS001、SHR-1210、IBI308)正在进行七项针对晚期非小细胞肺癌患者的临床试验,包括一线治疗的两个试验(SHR-1210的CTR20170322,BGB-A317的CTR20170361)和二线治疗的五个试验。SHR‐1210加化疗被设计为CTR20170322一线治疗和CTR20170090二线治疗的联合疗法。在七个临床试验中,三个是三期研究(IBI308的CTR20170380,SHR-1210的CTR20170322,BGB-A317的CTR20171112)。PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期NSCLC的挑战使用针对PD-1或PD-L1的抗体对晚期NSCLC进行治疗具有显著的临床疗效。然而。

2018秋霞|4080青苹果影院|吴沚默

由于存在一些尚未解决的挑战,场身这些抗体的临床应用仍然受到限制。首先,场身很少有预测性的生物标志物来识别哪些患者可以从ICI治疗中获益。基于组织的PD-L1表达是预测ICI治疗的首要标准。PD-L1在肿瘤细胞上的表达已被证明与PD-1/PD-L1阻断治疗NSCLC的疗效相关。然而,在不同的ICI之间,这种联系是相当不确定的。例如,无论PD-L1表达如何,鳞状NSCLC的nivolumab和NSCLC的durvalumab均可改善OS。PD‐L1的表达水平在免疫组化分析中具有异质性和动态性,使用不同的检测抗体以及不同的评分界限,使结果的解释变得很复杂。已有研究探索了预测性生物标记物,包括非同步突变负荷和新抗原预测、错配修复基因缺陷或高微卫星不稳定性、微生物群以及代谢谱。然而,这些预测性生物标志物必须在更多的临床样本中得到验证。第二个挑战是TRAEs的发生。晚期非小细胞肺癌抗PD-1/PD-L1单药治疗中3级或4级TRAEs的发生率为7%至29.9%,而化疗组为26.1%至55%,显示了ICI治疗的安全性前景。然而,联合治疗的TRAE发生率要高得多。例如,接受Atozolizumab联合化疗的患者中有68%出现TRAEs,而单独化疗组为56.9%。在pembrolizumab加化疗治疗组中,67.2%的患者出现TRAEs,这与化疗相当。在联合使用durvalumab和tremelimumab时。

36%的患者出现TRAEs,份举导致28%的患者停止治疗,份举3人死亡。因此,TRAEs仍然是PD-1/PD-L1抑制剂治疗的一大挑战。第三个挑战在于如何选择治疗晚期非小细胞肺癌的最佳联合治疗方案。不同ICIs的联合治疗已被证明在提高有效率方面具有巨大的潜力。除了化疗外,靶向IDO、VEGF、CTLA-4、、LAG-3或TIM-3的抑制剂可能为未来的联合策略提供更多选择。因此,随着联合治疗的不断完善,从这些联合治疗方法中确定晚期非小细胞肺癌最佳联合治疗策略的指导原则,将极大地拓展抗PD-1/PD-L1抗体的临床应用。展望评估ICIs的疗效时,中位数OS、PFS和早期标志性OS很重要,但免疫治疗成功的关键基准是长期生存。提高5年甚至10年生存率是衡量成功的新标准。pembrolizumab在KEYNOTE-001的一期ICI临床试验中,经过多次治疗的晚期和转移非小细胞肺癌患者在数年后仍然存活。化疗加ICI或ICIs组合联用各有优缺点,但我们如何衡量成功与否将取决于长期OS。然而不幸的是,没有明确的可替代生物标志物,也没有捷径可以达到这些结果。化疗可以改善RR和短期PFS,但这会转化为长期生存吗?细胞毒化疗是否会最终阻碍免疫记忆的形成,虽然改善了短期效果,但最终会损害长期OS?对于这些紧迫的问题,目前还没有明确的答案。在截至4日的一周,办电美国平均单日新增病例数超过4.1万例。其中,办电10月2日单日新增确诊病例50160例,这是继9月25日之后,美国单日新增病例再次超过5万例。死亡病例数方面,美国累计死亡病例9月22日超过20万例之后,每周平均单日新增死亡病例数维持在700例左右。不过在9月30日,疾控中心报告单日新增死亡病例超过1000例。8月底以来,全美新冠疫情比7月中旬峰值时期趋于缓和。但自9月中旬起,疫情又有抬头趋势。据美国有线电视新闻网报道,过去一周,美国有22个州单日新增确诊病例数较前一周上升。美国儿科学会和儿童医院协会联合发布的最新报告显示,自新冠疫情暴发以来,美国已有超过62万名儿童确诊感染新冠病毒,且近期儿童感染病例数快速增加。据《纽约时报》报道,近期确诊病例激增地区主要是美国中西部和西部地区。高校复学是一个重要因素。自疫情开始以来,美国高校已报告超过13万例新冠确诊病例和超过70例死亡病例,其中大部分确诊病例是秋季复学后报告的。美疾控中心日前发布的一份研究报告说,8月2日至9月5日,全美18岁至22岁的年轻群体中感染新冠病毒的人数增加了55%,其中东北部和中西部地区增幅高达144%和123%。疾控中心说,包括高校学生在内的年轻群体应切实遵循相关防疫措施。

包括戴口罩、竞赛保持社交距离、竞赛勤洗手等,以尽量减少新冠病毒传播。英国卫生部10月6日宣布,已经与英国多家本土公司和科研机构组成的联合体签署协议,将采购他们生产的快捷抗体检测工具,以便政府更好地开展新冠疫情监测。据卫生部介绍,这些抗体检测工具可在20分钟内出结果,并且过程中无需把样本送去实验室进行分析。政府采购之后,计划推广使用,所收集的相关数据会用于本地新冠疫情发展趋势的监测分析项目。卫生部并没有给出推广使用这些抗体检测工具的具体时间,但该部说,相关机构已经对这些抗体检测工具评估过,在适当的时候会公布评估结果。病毒检测是“进行时”检测,通过聚合酶链式反应(PCR)来检测病毒基因组中特定的核酸序列,从而判断被检测者当前是否感染了病毒。而抗体检测是“过去时”检测,通过检测血清中的特异性抗体可以判断被检测者是否曾经感染病毒。英国卫生部表示,一个人如果抗体检测呈阳性并不意味着这个人就对新冠病毒免疫,“当前还没有确凿的证据显示某人体内有抗体,这个人就不会再次感染(新冠)病毒”。英国政府6日报告新增确诊病例14542例,累计确诊530113例。美国食品药品监督管理局(FDA)6日发布一份指导意见,说明紧急授权新冠疫苗进入市场的许可条件。美国媒体称。此前白宫试图阻止FDA发布这份指导意见。美联社消息,广州FDA于6日在官网上发布了一份会议的简报文件,广州上述指导意见出现在该文件的附录部分。当日这份文件在发布后不久即获得了白宫的批准。这份指导意见明确表示,制造商在向FDA申请新冠疫苗的紧急授权时,须提供数据以表明临床试验受试者接种最后一剂疫苗或安慰剂后,对其健康状况跟踪至少两个月,从而排除任何重大副作用。FDA将以此评估疫苗可能发生的不良反应。FDA紧急授权只适用于卫生紧急情况,允许医疗产品以低于普通标准进入市场。美国媒体认为,这份指导意见将导致新冠疫苗不可能在11月3日之前面世。《华盛顿邮报》报道,美国政府一名高级官员日前证实,白宫曾阻止FDA发布这份紧急授权新冠疫苗的指导意见。该媒体指出,美国总统特朗普一再坚称,新冠疫苗可以在11月3日总统大选之日前获得批准。日前感染上新冠病毒的特朗普在5日出院后表示,新冠疫苗将会“临时地”提供给公众。6日,FDA局长斯蒂芬·哈恩在一份声明中表示,疫苗接种是否安全有效,这一审批过程将由科学家而不是政客来决定。希望这一指导意见能够帮助公众了解我们以科学为基础的决策过程,从而确保疫苗的质量、安全性和有效性。疫苗的研发通常需要数年时间。

而美国政府已经投入数十亿美元,首次市主事加快新冠疫苗的开发进程,首次市主事并帮助多家制药商准备多种候选疫苗。所有的疫苗将由联邦政府购买,用于为美国民众接种疫苗。今年9月,九家美国药品制造商的高管联名签署承诺信:在疫苗被证明安全有效之前,不会向FDA提交疫苗紧急授权的申请。另据美国全国公共广播电台报道,在获得紧急授权后,首批疫苗可能会预留给医务工作者和特别容易感染新冠病毒的人。预计面向公众的疫苗要到2021年年中才能获得审批。目前,美国已有4款候选疫苗进入到临床三期试验阶段。以为“免费”检测却收到天价账单△凯利·黛斯利(图片来源:《纽约时报》)据美国《纽约时报》近日报道,美国一些州和城市陆续开放免费检测站,但许多民众却被保险公司告知需要付几块钱到数千美元不等的医疗费。凯利·黛斯利在做完核酸检测后收到了2718美元(约合人民币1.8万元)的账单。其中,核酸检测费用为210美元,其余2508美元则是“实验室服务费”。报道称,美国国会此前立法要求保险公司支付检测费用,但在实际操作中,保险公司却从对自己有利的角度去解读新的政策。以黛斯利为例,她的保险公司只愿意支付核酸检测费用,其他与检测相关的服务费则拒不负担。在做核酸检测之前。黛斯利从未想过需要支付如此一笔巨款,场身“我看到很多广告说检测是免费的,场身甚至不需要有医疗保险。”△美国纽约布鲁克林一个公交车站的免费核酸检测广告(图片来源:《纽约时报》)黛斯利并不是孤例,来自马萨诸塞州的戈德斯通女士每个月的保险费用高达266美元,但是在她进行核酸检测后,需要支付250美元的“医生出诊费”,保险公司仅为她报销了160美元的检测费用。加州一女子接受采访时说,她女儿的核酸检测费用由保险公司报销,但她需要额外支付49美元的“加班费”——检测站称,为避免感染其他就诊病人,只在晚上提供核酸检测服务。此前,《纽约时报》进行了一项美国民众“新冠肺炎医疗费用”的调查,曾曝光痊愈出院的珍妮特·门德斯高达40多万美元的医疗账单。虽然医院以经济援助的名义为其减免了约32万美元,但她依然需要支付超过7.5万美元。白宫疫情引担忧华盛顿居民排队检测虽然做核酸检测可能会收到天价账单,但一些美国民众确实有此需求。据美国国家公共广播电台报道,当地时间5日,华盛顿进行了3962例核酸检测,较上周同比增长了81%。华盛顿居民梅根·彼得曼在当地时间6日做了核酸检测。